[本文自2014 Nobel Prize in Physiology or Medicine Advanced Information翻譯而成,原文請點下載]

 

 

2014諾貝爾生理醫學獎由Dr. John M. O’keefe, Dr. May-Britt Moser and Dr. Edvard I. Moser共同獲得,他們發現了腦中可以偵測位置及空間的神經細胞。

這發現對於一直以來心理學、哲學在研究的範疇有重大的突破。為什麼人能夠知道自己的確實”位置”呢?腦是如何處理這些複雜的位置資訊並反映出行為的呢?

大腦中有一套這樣的定位系統,而這系統需要multi-modal sensory information、動作的引發(movement execution)以及記憶空間,是最複雜的大腦功能之一。

今年的諾貝爾獎對於這方面有重大的突破,並且完全扭轉了我們的想法。John發現腦中海馬迴的”place cells”,可以感應出位置並提供大腦這個空間記憶的容量。Moser夫婦發現了在hippocampus隔壁的內嗅皮質medial entorhinal cortex中有一群grid cells可以提供大腦一個對於定位很重要的內部處理系統。

兩者放在一起行成了一個內部的神經網絡,可以運算出空間地圖並且幫助定位。能偵測出位置便可讓我們的身體對於周圍環境有個精準的知覺,在這個”導航”的過程中,必須結合”距離”和”方向”的偵測,並且得建立在對於”前一個狀態”的動作及認知上。而我們就是倚賴著大腦這個建立空間的功能來辨認並記憶環境情況以找出正確的路。

而關於大腦的這個功能的各種問題,早已困擾哲學家和科學家們很長一段時間。在18世紀期間,德國哲學家Immanuel Kant (1724-1804)提出過,他認為某些心理的能力是存在於經驗以外的(就是不用經驗也能先天就有這些sense),而對於”位置”的感覺就是其中之一。

美國研究動物學習定位的心理學家Edward Tolman認為,動物會經歷一些”所處之處和發生事件”的關係性,然後這些對於周遭環境的”發現”會導致形成一的認知地圖,讓動物能夠導航出正確的方向。其中這認知地圖讓環境表現為一個完整的模型,這模型可讓個體經歷這房間並定位。

Tolman的理論和過去一些行為學的看法相牴觸,那些行為學的看法是,這些複雜的行為是由一連串的感覺與動作相關的交互反應來達成。但他們並未提及大腦中可能由哪些地方用來執行此功能,以及大腦如何處理計算這極為複雜的行為。而現在,利用長期植入微電極的方式,可以在動物能自由活動的情況下,紀錄其腦中細胞的活動,於是我們的問題逐漸得以解決。

 

Place cells的發現

John O’Keefe擁有生理心理學(試圖以腦內的生理事件來解釋心理現象的心理學分支)的背景,他在1971年時發現了place cells,當他在讓老鼠自由移動在一個固定區域內時,邊記錄海馬迴前側的神經CA1。

place cell

這細胞如何被刺激的在當時仍無法被解釋,place cells被刺激的方式跟過去所知的大腦中的細胞都不一樣。只有在當動物處於一個特定的地方或環境,也就是他們的place field時此細胞會被刺激,O’Keefe透過有系統的改變環境並測試這place field被建立的各種不同可能性,他發現place cell的被刺激不僅僅是反應出感覺神經的活化而已 ,而是表現出複雜的一個環境的完形。

不同的place cells可在不同的地點被活化,並且結合很多個place cells的活化,可以創造出一個內建的神經地圖來表示一個特定的環境(O’Keefe, 1976; O’Keefe and Conway, 1978)。O’Keefe和Nadel認為place cells提供大腦一個空間概念的系統或者是一個對於位置的感覺(O’Keefe and Nadel, 1978)。海馬迴在不同環境、不同時間下,可存有很多個在不同環境中由不同place cells結合形成的地圖。因此一特定的一系列place cells組合可能就會表現一個特定的環境。透過這發現,這”認知地圖”的理論漸漸被證實。

O’Keefe的實驗中有個條件,就是能讓動物自由活動的,合適的記錄技術。雖然他是這個技術早期的採用者,但並非第一個這樣在活體動物內記錄腦中神經細胞的。然而言究者大部分採用有限制範圍的行為測試方式,相反的,O’Keefe記錄的卻是其自然的行為,他要如此才能觀察在一特定place field的place cells的活動。

透過一系列的實驗,O’Keefe發現place cells可能有記憶的功能(O’Keefe and Conway, 1978; O’Keefe and Speakman, 1987)。我們把這在不同環境中,許多place cells的組合改變稱做remapping,O’Keefe顯示了這remapping是可學習的,而且一旦建立了,可以長時間穩定維持(Lever et al., 2002)。所以place cells就可以此提供一個細胞層次的記憶功能,讓對於環境的記憶可以儲存於一特定組合的place cells裡。

起初,這海馬迴有空間導航功能的主張受到不少質疑,但因位place cells的發現,顯示出遠比於一個”感覺的輸入”,細胞可以進一步表現出一個”內在的地圖”而逐漸被接受。而更精華的是,海馬迴中存有這個可以記錄環境資訊的地圖。

O’Keefe的發現接著興起了一陣研究place cells如何處理這些環境資訊並記憶相關研究的熱潮。

Place cell 可用來創造出一個”環境地圖”,雖然它們有時或許也可用來量測距離遠近。(Ravassard et al., 2013).

 

從海馬迴到內嗅皮質的grid cells

在1980到1990年間,大家對於空間概念建立的假說都認為只在於海馬迴本身,一直在研究May-Britt Moser 和 Edvard Moser,在某個機緣下參觀了Richard Morris和John O’Keefe的實驗室,也疑惑過是否place cells可能是由來自海馬迴以外的刺激來激發的。對海馬迴主要的刺激來源是來自大鼠大腦前側邊緣的結構─內嗅皮質(entorhinal cortex)。大部分來自內嗅皮質的輸出會傳給海馬迴的齒狀迴(dentate gyrus),它會連接到海馬迴的CA3區,然後進一步傳送到前側海馬迴的CA1區。有趣的是,這也是John O’Keefe一開始找到place cells所在位置的一部分。2002年,Mosers發現若切斷內嗅皮質和CA3區的連節,並不會讓CA1區的place fields沒作用。這讓大家發現”內側的內嗅皮質medial entorhinal cortex, MEC”直接和CA1區域也有所連結,因此讓May-Britt Moser 和 Edvard Moser去進一步探討內側的內嗅皮質是否正隱藏了”位置密碼”的相關細胞。他們一開始的研究和別人的一樣,都認為是MEC中有和海馬迴的place cells扮演相同角色的細胞(Fyhn et al., 2004),然而,之後他們讓實驗的動物移動範圍擴大,於是發現了ㄧ種新類型的細胞─grid cells。

Grid cells被激發的模式很驚人,他們把大鼠放在一個有多重位置的蜂窩狀六角網格盒子中,發現每經過一個重複點時,某群細胞會被活化。

在MEC中同一區域的grid cells會在網格中同一空間和方向被激發,但不同相位,然後組合起來就可以涵蓋環境中的每一個點。

Moser夫婦發現grid fields (grid cells被激發的那群同位置細胞)遠近位置會在MEC中隨著大腦皮質腹側部分的大區域而改變。他們也顯示這grid的資訊不會脫離感覺或動作神經信號太遠,但是會超出複雜的網絡動作。

這種網格建立的模式從沒在任何大腦細胞中被發現過,Moser夫婦認為grid cells是能”導航”或是整合動物所走路徑之系統的一部分。這個”網格建立系統”提供了海馬迴中空間地圖一個可測量動作距離的方式。

除了grid cells位在MEC的網絡中,一邊還有head direction cells 和border cells甚至其具有組合功能的其他細胞(Solstad et al., 2008)。head-direction cells一開始是由James Ranck提出的(1985),位在subiculum。這區域作用有點像指南針,在動物的頭指向某一特定方向時會被活化。Border cells會根據動物在一個封閉環境中移動時碰到的牆壁而被活化(Solstad et al., 2008; Savelli, et al. 2008)。Border cells的存在是由O’Keefe和同事們提出的假設模型(Hartley, et al. 2000)。

Moser夫婦進一步結論出grid cells、head direction cells、border cells是由海馬迴的place cells整合的。(Zhang et al. 2013)

利用在內嗅皮質各個不同區域記錄多個grid cells的方式,他們也發現grid cells是由一個功能性的模型在統整的,利用的是不同grid spacing(涵蓋範圍是幾公分到幾公尺,可以涵蓋小到大的範圍)。

Moser夫婦也進一步發現grid cells和place cells在這個理論模型裡的關係(Solstad et al., 2006),他們透過病變的實驗(Bonnevie et al., 2013; Hafting et al., 2008),及remapping實驗(Fyhn et al. 2007)來測試。Moser夫婦和O’Keefe及其他人的研究,顯示了在grid cells、MEC、place cells以及其他內嗅皮層中控制空間概念的細胞(特別是border cells)(圖3)間,有一個會互相往來的作用系統,這些可以形成place cells的激發模式(Brandon et al., 2011; Koenig et al., 2011; Bush, Berry and Burgess, 2014, Bjerkness et al. 2014)。

Moser夫婦發現grid cells──一個可以調節空間概念的系統,透過它們各自在MEC的表現,組成一個”空間”的計算中心。對於了解大腦對空間認知的執行機制,這是個突破性的發展。

 

包含人類的許多哺乳動物都擁有這套grid cell & place cell

在大鼠和小鼠身上發現的這套空間定位系統,也被發現在許多哺乳動物腦中(Killian et al., 2012; Ulanovsky et al., 2007; Yartsev et al., 2011, 2013)。而人類具有更大的海馬迴及內嗅皮層構造,且對於空間概念的學習及情境的記憶也複雜得多。(Squire, 2004)。許多研究認為人類的大腦有跟這些哺乳動物相似的空間認知系統,有科學家也透過以functional imaging (fMRI)直接記錄癲癇病人的大腦神經的方式,發現人類的海馬迴中有相似於place cells的細胞(Ekstrom et al., 2003; Jacobs et al., 2010)以及在內嗅皮層中相似於grid cells的細胞(Jacobs et al., 2013)(Doeller et al. 2010)。

在所有哺乳動物中,海馬迴及內嗅皮質的結構都很相似,而在其他脊椎動物中也都具有類似海馬迴的構造,且研究也發現可能具有導航的能力,這顯示grid-place cells這功能強大的系統可能就這樣在脊椎動物的演化中被保存下來。

 

在認知神經學中place cells 和grid cells發現的重要性

海馬迴中有可以儲存並檢索空間記憶的細胞,這對科學界來說是個大家急於探索的領域。1950年代,Scoville 和Milner (1957)發表了他們對一位為了治療癲癇而切除了其兩個海馬迴的病人Henry Molaison (HM)的研究報告。研究發現失去了海馬迴,會導致嚴重的記憶障礙,HM沒有辦法產生新的記憶,但他仍能擁有一些老的記憶。HM失去的記憶功能在之後被稱作”情節記憶(episodic memory)” (Tulving and Markowitch 1998),也就是我們遇到事情時,所經歷的那些情節。

並沒有證據顯示place cell可以儲存這些情節記憶,然而,place cells可記錄的東西,不只是最近產生的空間記憶,也可以記錄動物位在哪裡然後又去了哪裡(Ferbinteanu and Shapiro, 2003)。當動物快速的被在兩個生理上不同的環境中移動時,place cells”先前的”和”之後的”紀錄可能會在時間上有所重疊(Jezek et al., 2011)。這”先前的”和”之後的”空間記錄也許能讓大腦記憶一些有時間順序的事情,就像是情節記憶。

記憶被大腦紀錄後,這”記憶”還會需要進一步”合成”的處理。在睡眠時,使用多個電極一起記錄到的訊息可用來研究空間記憶在動物執行定位時,究竟是如何整合成一條”路徑”的。睡眠時,當動物展現一樣的一系列情節動作,一群place cells會以特定的程序被活化(Wilson and McNaughton, 1994).。

這顯示place cell睡眠時的活化或許是一個記憶整合的機制,讓記憶最終儲存在皮質區。

place cells的活化,一來可用來隨時定義出環境中的位置,二來可記憶過去環境中的經驗。

倫敦有位計程車司機,在經過一年的”導航訓練”後,可以不靠地圖就能自己在成是中上千個地點來去自如,研究發現這位計程車司機在經過訓練後,比對位經此訓練的人,海馬迴的容量驚人的大增(Magurie et al. 2000, Woollett and Maguire, 2011)。

 

和人類及醫學的關連

通常大腦的一些病變會嚴重影響人的生活及社交能力,但目前仍沒有有效的預防或治療方法。其中”情節記憶”在許多腦的病變中是常被影響的,包括癡呆症及阿茲海默症,因此對於在腦中神經是如何記錄”空間記憶”的機制是很重要的,而發現place cells 和 grid cells就是能更了解此部分的一大關鍵。O’Keef他的同事也在阿茲海默小鼠身上研究出,對於位置認知的退化和空間記憶的退化有關(Cacucci et al., 2008),雖然在臨床研究上對此部分仍沒有直接的證據顯示。然而,海馬迴的退化是首先被阿茲海默症影響的病變之一,加上對於大腦定位系統的了解,或許能幫助我們了解病人認知力下降的原因。

 

結論

Place cells 和grid cells的發現,對於我們了解”處理空間訊息的細胞們如何整合在一起以提高認知能力”有很大的影響。此發現提升了對於place and grid系統的研究,且不只在動物身上,甚至是人類也有的。關於定位系統的研究開啟了研究大腦中計算認知程序的新紀元。

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